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 sdRNAs的功能

引言
       sdRNAs是来源于snoRNAs的单链非编码RNA,长度在15-30 nt之间。一些sdRNAs具有类似miRNA的活性,因此能够控制多种mRNAs的处理和翻译过程。越来越多的实验结果表明sdRNAs在肿瘤中异常表达。在生物液体中的大量存在,使其作为疾病诊断潜在的生物标志物。

sdRNAs的生物合成
       生物信息学分析揭示大约有一半的box C/D snoRNAs能够生成更小片段的RNA-sdRNAs,并且这些sdRNAs在各种细胞中是保守的[1]。Box H/ACA snoRNAs主要生成20-24 nt的RNA片段,而box C/D snoRNAs是则生成两种长度的片段:17–19 nt 和 大于24 nt(图.1)。多数sdRNAs具有保守的C/D box或者H/ACA box[2-4](图2)。然而sdRNAs的生物合成的分子机制仍然不清楚。研究表明box C/D snoRNAs 产生sdRNAs是不依赖于Dicer酶活的,而box H/ACA snoRNAs生成sdRNAs是需要Dicer来参与的[5, 6]。

 图.1: sdRNAs的大小分布[4]

sdRNAs具有miRNA的功能
       首次报道sdRNAs具有类似miRNA的功能,是通过RNA深度测序的技术来检测HEK293细胞中的AGO1/AGO2免疫共沉淀物而发现的。这个sdRNA是由ACA45产生的,并且这个产生过程是依赖于Dicer而不依赖于Drosha/DGCR8的。荧光素酶报告基因分析发现它的靶基因是CDK11B[5],暗示了sdRNA具有类似miRNA的功能。在接下来的试验中,同一作者运用同样的方法,在AGO1-AGO4的免疫共沉淀物中,又发现了7个新的具有miRNA功能的sdRNAs,它们主要来源于两个SCARNAs和5个box H/ACA snoRNAs。在小鼠的胚胎干细胞中运用二代测序的技术同样发现了来源于box H/ACA snoRNAs的具有miRNA功能的sdRNAs,并且发现sdRNAs的表达具有组织特异性[7, 8]。
图.2 sdRNAs在snoRNAs上的分布方式。H/ACA-boxes 或者 C/D-boxes显示为蓝色和红色。黑色和灰色为sdRNAs在snoRNAs的位置[9]。

sdRNAs调控可变剪切
       有趣的是,高丰度的孤儿snoRNAs :SNORD115 (H/ MBII-52) 和 SNORD116 (N/MBII-85)能够产生34-73 nt的大片段的sdRNAs,被称为psnoRNAs[10, 11]。这两个snoRNAs均是由定位在人类15q11q13染色体上的长基因簇来编码的。已有报道SNORD116在Prader-Willi综合症中发挥功能[12],而SNORD115则被认为通过调控HTR2C mRNA的可变性剪切来发挥作用[13]。进一步的研究表明是来源于SNORD115的sdRNA而非全长SNORD115招募剪接体因子,调控HTR2C mRNA的可变性剪切[10]。并且一项更加详细的分析发现,SNORD88C (HBII-180C)上的一段区域能够影响FGFR3的可变性剪切[1](图.3),进一步支持了sdRNAs具有调节可变剪切的功能。此外,通过计算预测,发现了定位于15q11q13上的SNORD115 (H/ MBII-52) 、 SNORD116 (N/MBII-85)和其它几个孤儿snoRNAs具有上百个可变剪切靶位点,并且这些与可变剪切基因具有重要的联系[14]。                          

图.3 HBII-180C 调控FGFR3的可变剪切[1]


sdRNAs作为肿瘤抑制剂和生物标志物
       最近的一项研究发现,在前列腺癌中,至少有78个sdRNAs的表达水平出现明显差异[9]。进一步的研究发现来源于SNORD44、SNORD78和由GAS5编码的snoRNAs的sdRNAs表达水平明显上升在前列腺癌中[15]。这些结果暗示sdRNAs作为肿瘤抑制剂和生物标志物的可能性。

参考文献
[1] Scott, M.S., et al., Human box C/D snoRNA processing conservation across multiple cell types. Nucleic Acids Res, 2012. 40(8): p. 3676-88.
[2] Brameier, M., et al., Human box C/D snoRNAs with miRNA like functions: expanding the range of regulatory RNAs. Nucleic Acids Res, 2011. 39(2): p. 675-86.
[3] Scott, M.S., et al., Human miRNA precursors with box H/ACA snoRNA features. PLoS Comput Biol, 2009. 5(9): p. e1000507.
[4] Taft, R.J., et al., Small RNAs derived from snoRNAs. RNA, 2009. 15(7): p. 1233-40.
[5] Ender, C., et al., A human snoRNA with microRNA-like functions. Mol Cell, 2008. 32(4): p. 519-28.
[6] Langenberger, D., et al., Dicer-processed small RNAs: rules and exceptions. J Exp Zool B Mol Dev Evol, 2013. 320(1): p. 35-46.
[7] Babiarz, J.E., et al., A role for noncanonical microRNAs in the mammalian brain revealed by phenotypic differences in Dgcr8 versus Dicer1 knockouts and small RNA sequencing. RNA, 2011. 17(8): p. 1489-501.
[8] Babiarz, J.E., et al., Mouse ES cells express endogenous shRNAs, siRNAs, and other Microprocessor-independent, Dicer-dependent small RNAs. Genes Dev, 2008. 22(20): p. 2773-85.
[9] Martens-Uzunova, E.S., et al., C/D-box snoRNA-derived RNA production is associated with malignant transformation and metastatic progression in prostate cancer. Oncotarget, 2015. 6(19): p. 17430-44.
[10] Kishore, S., et al., The snoRNA MBII-52 (SNORD 115) is processed into smaller RNAs and regulates alternative splicing. Hum Mol Genet, 2010. 19(7): p. 1153-64.
[11] Shen, M., et al., Direct cloning of double-stranded RNAs from RNase protection analysis reveals processing patterns of C/D box snoRNAs and provides evidence for widespread antisense transcript expression. Nucleic Acids Res, 2011. 39(22): p. 9720-30.
[12] Cassidy, S.B., et al., Prader-Willi syndrome. Genet Med, 2012. 14(1): p. 10-26.
[13] Kishore, S. and S. Stamm, The snoRNA HBII-52 regulates alternative splicing of the serotonin receptor 2C. Science, 2006. 311(5758): p. 230-2.
[14] Bazeley, P.S., et al., snoTARGET shows that human orphan snoRNA targets locate close to alternative splice junctions. Gene, 2008. 408(1-2): p. 172-9.
[15] Martens-Uzunova, E.S., et al., Diagnostic and prognostic signatures from the small non-coding RNA transcriptome in prostate cancer. Oncogene, 2012. 31(8): p. 978-91.


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